Qualifica e validazione delle autoclavi da laboratorio
La necessità di qualificare un’ autoclave e di validare il processo di sterilizzazione deriva da varie leggi e regolamenti. Anche se i termini qualifica e validazione sono di solito menzionati nella stessa frase o addirittura usati come sinonimi, implicano messaggi e approcci diversi.
La necessità di qualificare un’autoclave e di validare il processo di sterilizzazione deriva, tra l’altro, dalla legge sui medicinali, 
dalla legge sui dispositivi medici, dalla legge sui prodotti chimici e dall’ordinanza sulla protezione dagli agenti biologici e geneticamente modificati sul lavoro. Queste leggi e regolamenti fanno talvolta riferimento a direttive, decisioni e linee guida della Commissione Europea. Tramite il riferimento dei regolamenti UE legalmente vincolanti a standard o linee guida legalmente non vincolanti, come le linee guida GxP dell’UE per
- Pratiche di buona fabbricazione (GMP)
- Buona pratica clinica (GCP)
- Buona pratica di laboratorio (BPL)
questi ultimi assumono un carattere assimilabile a quello legale e la loro osservanza viene controllata e monitorata periodicamente dalle autorità statali. L’obiettivo è quello di assicurare e garantire uno standard di qualità elevato e, soprattutto, unitario. La delimitazione degli ambiti di competenza fra i singoli regolamenti è illustrata nella figura 1.
Secondo le linee guida GxP dell’UE, gli impianti e i processi che sono direttamente coinvolti nel processo di fabbricazione di gruppi di prodotti quali medicinali, principi attivi, cosmetici, alimenti, mangimi e dispositivi medici e che quindi hanno un’influenza sulla qualità del prodotto, devono essere qualificati e validati. I requisiti della Guida ai principi di buona pratica di laboratorio sono rivolti ai laboratori che eseguono studi non clinici su elementi di prova come medicinali, prodotti fitosanitari, biocidi, cosmetici, prodotti medicinali veterinari, additivi alimentari, additivi per mangimi e prodotti chimici industriali. Vi ricadono anche le strutture e i processi che servono a inattivare materiali da campioni umani (fluidi corporei, tessuti, colture cellulari, ecc.), i microrganismi, le colture cellulari, gli endoparassiti, ivi comprese le loro forme geneticamente modificate.
utilizzati per ottenere, registrare e riprodurre i dati e per controllare le condizioni ambientali significative per la prova, devono essere di progettazione adeguata e presentare livelli di prestazioni sufficienti. Se la vostra autoclave è direttamente coinvolta in studi sui gruppi di prodotti sopra menzionati, è necessario dimostrare la sua idoneità in termini di progettazione e prestazioni. Nel dettaglio, le autorità di supervisione definiranno in modo più dettagliato i requisiti per l’esecuzione della qualifica e della validazione e per la documentazione, indicando norme, linee guida, ecc. oppure, se necessario, basandoli sulle norme, poiché anche la normizzazione si muove nell’ambito di determinati limiti.
Validazione dei processi e qualifica delle autoclavi
Il gestore di un’autoclave inserita nel suo processo di produzione, o il gestore di un laboratorio, è responsabile del suo processo di produzione o dei risultati e delle conclusioni del proprio studio. La qualifica e la validazione sono spesso effettuate con l’aiuto di un fornitore di servizi opportunamente qualificato. Poiché solo i suddetti gestori possono definire i requisiti specifici del loro processo, è necessaria una stretta collaborazione tra i loro reparti specializzati, il qualificatore/validatore e il produttore dell’autoclave.
Anche se i termini qualifica e validazione sono di solito menzionati nella stessa frase o addirittura usati come sinonimi, implicano messaggi e approcci diversi. In comune hanno entrambi la redazione di documenti conformi alle linee guida che contengono la definizione dei singoli test e la documentazione dei risultati dei test. In molti casi il piano di qualifica/validazione, da stendere per iscritto, include anche dei protocolli che vengono usati per documentare i risultati dei test durante l’esecuzione.
Qualifica: nell’ambito della qualifica di un impianto, si deve dimostrare che un impianto, con la tecnologia ivi utilizzata, è adatto al compito previsto, funziona perfettamente e fornisce risultati conformi ai requisiti. L’attenzione principale qui è quindi sull’impianto (l’autoclave) e il suo corretto funzionamento.
Spesso la qualifica di un processo è un processo che si svolge all’interno di un impianto, il che spiega il collegamento dei termini. Il processo di qualifica e validazione è illustrato nella figura 2.
DQ – Qualifica della progettazione
La prima fase di qualifica di un’autoclave inizia praticamente nel momento in cui si formulano e documentano i requisiti dell’apparecchio da acquistare. In questo modo si crea già l’User Requirement Specification (URS); cioè i requisiti cui un apparecchio deve rispondere e che deve assolutamente rispettare. Le autoclavi di molti produttori possono essere equipaggiate con opzioni che influenzano ad esempio l’accuratezza o la velocità del processo. Se alcune opzioni non vengono prese in considerazione nell’URS, a seconda dei processi da eseguire, e se queste non vengono aggiunte all’apparecchio, è possibile che le susseguenti fasi di qualifica e validazione risultino più difficili o addirittura impossibili da ottenere. Già in questa fase i futuri gestori dovrebbero quindi specificare esattamente per cosa verrà utilizzata l’autoclave, a quali requisiti devono rispondere i processi e quali norme e linee guida devono essere rispettate.
A seconda della complessità dell’impianto o dell’autoclave, l’entità dell’URS varia notevolmente. I fornitori di autoclavi presenteranno un’offerta su questa base e le specifiche e i requisiti saranno sviluppati in collaborazione fra gestore e produttore. Il controllo di conformità è una parte fondamentale della prima fase di qualifica, la qualifica della progettazione (DQ). Dopo l’esito positivo della DQ, l’apparecchio viene costruito dal produttore secondo le specifiche concordate. Adesso in parallelo (internamente, con il produttore o con un diverso fornitore di servizi), si può iniziare la preparazione dei documenti (piano di validazione) necessari per le fasi successive IQ, OQ e PQ. Questi documenti sono alla base dell’attuazione dell’IQ, OQ e PQ e specificano le ispezioni e le prove da eseguire, nonché i loro parametri e criteri di accettazione. È necessaria una documentazione dettagliata per dimostrare che tutti i controlli e le prove sono stati eseguiti correttamente.
IQ – Qualifica dell’installazione
Dopo aver completato con successo la qualificazione del progetto e la consegna dell’apparecchio, la prossima fase di qualifica dell’autoclave può iniziare in loco: la qualifica dell’installazione (IQ). Vengono controllate e registrate nei documenti di qualifica l’idoneità del sito di installazione, le caratteristiche fisiche dell’autoclave fornita e la completezza della documentazione allegata all’apparecchio. La documentazione di solito include istruzioni operative, istruzioni di manutenzione, pulizia e calibrazione, certificati dei materiali e schede tecniche per i singoli componenti.
Se anche questa fase di qualifica viene completata correttamente, o se gli scostamenti rilevati sono stati valutati con un’analisi dei rischi e sono state avviate le misure appropriate per eliminarli, è possibile passare alla qualifica della funzionalità (OQ).
OQ – Qualifica della funzionalità (Operational Qualification)
Questa qualifica attesta che gli apparecchi, le installazioni, i programmi di servizio o i sistemi sono conformi ai requisiti e alle specifiche del gestore determinati nell’ambito della qualifica della progettazione. Si effettuano dei test per attestare che l’apparecchio funziona come previsto. Questi includono la calibrazione e la simulazione delle condizioni di errore, malfunzionamento e spegnimento dell’apparecchio. Questa procedura serve come prova documentata che gli errori potenzialmente rilevanti per la sicurezza o ai fini della qualità del prodotto sono correttamente rilevati dall’autoclave.
Anche l’esecuzione dei cicli di sterilizzazione dell’autoclave priva di prodotto inserito rientrano nell’ambito della qualifica della funzionalità. Nell’autoclave vengono inseriti dei sensori di temperatura e un sensore di pressione che mediante un acquisitore di dati misurano la pressione e la temperatura indipendentemente dal sistema di comando dell’autoclave. I valori di temperatura e pressione determinati in questo modo possono quindi essere confrontati con quelli rilevati dal sistema di comando dell’autoclave. Nell’autoclave vengono inoltre introdotti bioindicatori a base di Bacillus stearothermophilus, per dimostrare l’efficacia biologica del processo di sterilizzazione. L’obiettivo è quello di fornire verifiche documentate che un impianto o un apparecchio, senza prodotto all’interno, è idoneo all’uso previsto.
PQ – Qualifica della prestazione
Una volta attestato che l’autoclave funziona correttamente senza prodotto, il rendimento dell’apparecchio viene verificato secondo le specifiche del piano di validazione stabilito in precedenza, con l’obiettivo di dimostrare che i requisiti di processo fissati sono adeguatamente soddisfatti in condizioni reali (con prodotto). Va notato che la distribuzione della temperatura dipende dal materiale da sterilizzare e quindi deve essere effettuato un test PQ separato per ogni configurazione di carico. A questo scopo vengono definiti dei modelli di carico rappresentativi dei carichi attesi durante il funzionamento quotidiano. Ciò è spesso fatto secondo il seguente schema:
- Carico minimo
- Carico medio
- Carico nel peggiore degli scenari
Il carico peggiore deve comunque essere controllato per quanto riguarda, ad esempio, la relativa quantità di materiale. Si dovranno eventualmente considerare altri parametri qualora questi possano influenzare il risultato del processo di sterilizzazione.
Come nell’OQ, il processo di sterilizzazione è controllato da sensori di temperatura e pressione che registrano, per mezzo di un acquisitore di dati, i relativi valori indipendentemente dal sistema di comando dell’autoclave. Inoltre viene verificata l’efficacia biologica del processo di sterilizzazione da indicatori di riferimento a base di Bacillus stearothermophilus. Nella PQ, a differenza della OQ, i sensori di temperatura e anche i bioindicatori sono collocati nel prodotto da testare (campione di carico) per fornire la verifica dell’efficacia sterilizzante nel prodotto. È importante che i sensori di temperatura e anche i bioindicatori siano collocati nelle zone del prodotto dove si prevede che l’effetto sterilizzante sia più difficile da ottenere. L’obiettivo è quello di fornire la verifica documentata che un processo, tenendo conto del prodotto, fornisce in modo riproducibile il risultato atteso.
Quando si eseguono OQ e PQ, il numero di punti di misurazione della temperatura all’interno dello spazio utile dovrebbe seguire le raccomandazioni delle norme vigenti, quali la EN 556, o le linee guida GxP, poiché qualsiasi scostamento da queste può portare, durante un’ispezione, a sollevare dei quesiti. Sarebbe quindi auspicabile prevedere 12 punti di misurazione della temperatura per 1 m3 di volume di sterilizzazione. Un bioindicatore a base di Bacillus stearothermophilus è collocato in ogni punto di misurazione della temperatura.
Livello di garanzia di sterilità
La norma EN 556 fornisce anche informazioni su quando un prodotto può essere definito sterile o quando un processo di sterilizzazione è considerato riproducibile, cioè produce sempre lo stesso risultato (un prodotto sterile). È in questo contesto che si definisce il cosiddetto livello di garanzia della sterilità (SAL). Il SAL presuppone una popolazione teorica, ad esempio, di 100 000 (105) microrganismi (Colony Forming Units – CFU).
Per la verifica dei processi di sterilizzazione a vapore, si utilizza il Bacillus stearothermophilus come indicatore di riferimento (bioindicatore). La SAL richiede che, a seconda del prodotto da sterilizzare, si debba raggiungere la massima probabilità possibile di annientare effettivamente i microrganismi e che quindi tutti i prodotti siano effettivamente sterili. Questa massima probabilità possibile è considerata provata quando si raggiunge un valore SAL di 10-6. Ciò significa che la probabilità che un prodotto sia ancora non sterile dopo il processo di sterilizzazione è di 1 : 1 000 000.
Rivalidazione
Se tutte le fasi di qualifica e validazione del processo sono state completate correttamente, il gestore dovrà definire un intervallo di tempo per la rivalidazione. A tale scopo è opportuno consultare il produttore dell’autoclave, poiché è consigliabile combinare la rivalidazione con la necessaria calibrazione ricorrente dei sensori dell’apparecchio.
Si consiglia cautela quando si cambiano i parametri di processo. Questi includono ad esempio
- Modifiche dei parametri dell’apparecchio (ad esempio modifica della temperatura o del tempo di sterilizzazione)
- Modifica della configurazione del carico o modifiche nella composizione del materiale da sterilizzare
- Modifica dell’imballaggio nel caso di materiali confezionati
- Riparazioni di apparecchi e relativa sostituzione di componenti
- Aggiornamenti del software dell’apparecchio
Qualora le modifiche suindicate dovessero avere luogo, è necessario verificare la loro influenza sul processo globale validato. Se ci si aspetta che la modifica possa ripercuotersi sul processo complessivo, l’influenza deve essere determinata, valutata e documentata nell’ambito di una rivalidazione. Questo si traduce eventualmente in aggiustamenti necessari al processo complessivo, in modo che possa continuare a rispettare i parametri stabiliti prima della modifica.
Dal momento che i cambiamenti possono talvolta verificarsi in modo insidioso, cioè difficilmente o per nulla percettibili, si dovrebbe effettuare comunque una rivalidazione a intervalli regolari. A tale scopo si è rivelato efficace un intervallo di un anno. Per processi particolarmente critici, tuttavia, l’intervallo per la rivalidazione può essere impostato anche a intervalli più brevi.
Questo articolo è stato pubblicato su LABO Magazine 05/2018.
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